2018年12月25日發(fā)布

內(nèi)容提要

加拿大警示血管內(nèi)皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑動脈血管壁結(jié)構(gòu)異常改變風(fēng)險

加拿大警示聚苯乙烯磺酸鈉/聚苯乙烯磺酸鈣降低其他口服制劑療效風(fēng)險

加拿大警示利福平的維生素K依賴性凝血障礙風(fēng)險

美國警示芬戈莫德停藥后多發(fā)性硬化癥嚴(yán)重惡化風(fēng)險

英國限制利多卡因口服制劑用于嬰兒出牙期治療

加拿大警示血管內(nèi)皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑

動脈血管壁結(jié)構(gòu)異常改變風(fēng)險

加拿大衛(wèi)生部2018年12月3日發(fā)布消息，警示血管內(nèi)皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（VEGFR TKIs）的動脈血管壁異常結(jié)構(gòu)改變潛在風(fēng)險（動脈夾層和動脈瘤，包括破裂）。

關(guān)鍵信息

lVEGFR TKIs在加拿大是用于治療多種惡性腫瘤的處方藥，包括腎癌、肝癌以及軟組織惡性腫瘤。

l加拿大衛(wèi)生部評估了使用VEGFR TKI類藥品發(fā)生兩類動脈血管壁異常結(jié)構(gòu)改變（動脈夾層和動脈瘤）的潛在風(fēng)險。啟動這次評估的原因是文獻(xiàn)報道1例加拿大患者使用VEGFR TKI類藥品索坦（舒尼替尼）發(fā)生動脈夾層。

l加拿大衛(wèi)生部基于現(xiàn)有信息評估認(rèn)為，VEGFR TKI類藥品的使用與動脈夾層和動脈瘤（包括破裂）的發(fā)生可能有關(guān)，無論患者血壓是否增高（高血壓）。

l加拿大衛(wèi)生部正與生產(chǎn)企業(yè)合作，更新所有VEGFR TKI類藥品的產(chǎn)品安全信息，以將此風(fēng)險告知加拿大公眾和醫(yī)務(wù)人員。

概述

加拿大衛(wèi)生部獲知1例加拿大患者使用VEGFR TKI類藥品舒尼替尼（商品名Sutent，索坦）發(fā)生動脈夾層，隨即啟動了VEGFR TKI類藥品與動脈夾層和動脈瘤潛在風(fēng)險的評估。

動脈是將氧氣運(yùn)送到人體各組織的血管。動脈夾層為動脈內(nèi)膜發(fā)生撕裂，動脈瘤為動脈壁上的氣球樣膨出，動脈瘤破裂可導(dǎo)致出血甚至死亡。

血管壁異常在人體最大的動脈（主動脈）較為多見，其他動脈也可發(fā)生。血壓升高（高血壓）以及動脈內(nèi)斑塊積聚（動脈粥樣硬化）是動脈夾層/動脈瘤的主要風(fēng)險因素。高血壓是VEGFR TKI類藥品的已知不良反應(yīng)。

加拿大使用情況

l加拿大目前已上市8種VEGFR TKI類藥品，均為片劑或膠囊劑，包括：舒尼替尼（商品名Sutent，索坦）、索拉非尼（商品名Nexavar，多吉美）、阿昔替尼（商品名Inlyta，英立達(dá)）、培唑帕尼（商品名Votrient，維全特）、帕納替尼（商品名Iclusig）、瑞戈非尼（商品名Stivarga，拜萬戈）、凡德他尼（商品名Caprelsa）、侖伐替尼（商品名Lenvima，樂衛(wèi)瑪）。這些藥品獲批用于治療多種晚期/轉(zhuǎn)移癌癥，包括：腎癌（腎細(xì)胞癌）、肝癌（肝細(xì)胞癌）、甲狀腺癌、軟組織癌（肉瘤），以及特定的血液腫瘤（白血病和淋巴瘤）。

l索坦（舒尼替尼）和多吉美（索拉非尼）獲批于2006年，是加拿大批準(zhǔn)的首批2個VEGFR TKI類藥品。

l2017年，加拿大共分發(fā)了超過120萬片/粒VEGFR TKI類藥品，占據(jù)處方量前三位的依次為：維全特（約428000片）、索坦（約284000粒）、多吉美（約212000片）

安全評估發(fā)現(xiàn)

l截至評估時，加拿大衛(wèi)生部共收到發(fā)生在加拿大的、疑似與舒尼替尼（商品名Sutent，索坦）使用有關(guān)的動脈夾層、動脈瘤報告各1例。加拿大衛(wèi)生部同時還分析了208例疑似與VEGFR TKI類藥品使用有關(guān)的動脈夾層/動脈瘤國際病例。

l210例報告（2例加拿大報告、208例國際報告）中，80例（43例動脈夾層、37例動脈瘤）含有評估的必須信息，對這80例開展了進(jìn)一步評價。

l43例動脈夾層報告中，20例顯示VEGFR TKI類藥品使用與動脈夾層可能有關(guān)，其中2例不伴有高血壓。其余23例中，3例的夾層發(fā)生可能與其他醫(yī)療情況有關(guān)，20例信息不全無法評價。

l37例動脈瘤報告中，僅3例有記錄顯示在使用VEGFR TKI類藥品前沒有動脈瘤，對這3例開展進(jìn)一步評價顯示：1例VEGFRTKI類藥品使用與動脈瘤可能有關(guān)，另2例的動脈瘤或者與其他情況有關(guān)、或者因信息不全而無法評價。分析發(fā)現(xiàn)其余34例患者病情惡化，多數(shù)患者（23/34）在使用VEGFR TKI類藥品期間發(fā)生了動脈瘤破裂。

l在46例深入評價了VEGFR TKI類藥品使用是否為動脈夾層/動脈瘤發(fā)生原因的報告中，有10例死亡（9例動脈夾層、1例動脈瘤）。在這些死亡病例中，3例可能與VEGFR TKI類藥品使用有關(guān)，1例可能由其他原因?qū)е拢?/span>6例因信息不全無法進(jìn)行評價。

l加拿大、美國和歐盟地區(qū)上市的所有VEGFR TKI類藥品（樂衛(wèi)瑪除外）的產(chǎn)品安全信息均不含有與動脈夾層和/或動脈瘤有關(guān)的專門信息。

結(jié)論和措施

l加拿大衛(wèi)生部評估認(rèn)為，VEGFR TKI類藥品使用與動脈夾層/動脈瘤可能有關(guān)。

l加拿大衛(wèi)生部正與生產(chǎn)企業(yè)合作，更新所有VEGFR TKI類藥品的產(chǎn)品安全信息，以告知此項風(fēng)險。

l加拿大衛(wèi)生部將繼續(xù)監(jiān)測與VEGFR TKI類藥品有關(guān)的安全性信息，識別和評估潛在風(fēng)險，一旦發(fā)現(xiàn)新的健康風(fēng)險，將及時采取適宜措施。

（加拿大Health Canada網(wǎng)站）

加拿大警示聚苯乙烯磺酸鈉/聚苯乙烯磺酸鈣

降低其他口服制劑療效風(fēng)險

加拿大衛(wèi)生部2018年11月28日發(fā)布信息，警示聚苯乙烯磺酸鈉/聚苯乙烯磺酸鈣可降低其他口服制劑療效，并已將該風(fēng)險添加到上述產(chǎn)品說明書的警告和注意事項，藥物相互作用，劑量和給藥（成人，包括老年人）和消費(fèi)者信息部分。

給醫(yī)務(wù)人員的建議

l當(dāng)口服給藥時，應(yīng)關(guān)注聚苯乙烯磺酸鈉/聚苯乙烯磺酸鈣可能與其他口服制劑品結(jié)合，降低其胃腸道吸收和功效。

l提示患者避免將聚苯乙烯磺酸鈉/聚苯乙烯磺酸鈣與其他口服制劑同時服用。

l聚苯乙烯磺酸鈉/聚苯乙烯磺酸鈣與其他口服制劑的服用間隔至少為3小時。 對于胃癱患者，建議將服藥間隔延長至6小時。

（加拿大Health Canada網(wǎng)站）

加拿大警示利福平的維生素K依賴性凝血障礙風(fēng)險

加拿大衛(wèi)生部2018年11月28日發(fā)布信息，警示利福平維生素K依賴性凝血障礙的風(fēng)險，并已將該風(fēng)險增加到利福平產(chǎn)品說明書中，在注意事項、藥物相互作用、上市后不良反應(yīng)、患者用藥指南項下均進(jìn)行了提示。

給醫(yī)務(wù)人員的建議

l利福平可以導(dǎo)致維生素K依賴性凝血障礙和嚴(yán)重的出血。建議針對有特別出血風(fēng)險的患者應(yīng)監(jiān)測凝血障礙的發(fā)生情況，如出現(xiàn)維生素K缺乏、低凝血酶原血癥時應(yīng)適當(dāng)考慮補(bǔ)充維生素K。

l應(yīng)避免與能導(dǎo)致維生素K依賴性凝血障礙的抗生素聯(lián)用，如頭孢唑啉或其他含有N-甲基-巰基四唑側(cè)鏈的頭孢菌素，因為這可能會導(dǎo)致嚴(yán)重的凝血功能障礙。

（加拿大Health Canada網(wǎng)站）

美國警示芬戈莫德停藥后多發(fā)性硬化癥嚴(yán)重惡化風(fēng)險

美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）2018年11月20日發(fā)布信息，警告多發(fā)性硬化癥（MS）治療藥芬戈莫德（商品名：Gilenya）停用后，病情相比用藥前或用藥期間會變得更加嚴(yán)重。MS病情惡化比較罕見但是能導(dǎo)致永久性殘疾。因此，FDA在Gilenya的藥品說明書和患者用藥指南中針對此風(fēng)險增加了一個新的警告。

Gilenya是批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥的多個藥品中的一個，在MS癥狀加重期間使用，于2010年在美國獲得批準(zhǔn)。

醫(yī)務(wù)人員應(yīng)在開始治療前告知患者停用Gilenya后顯著升高的潛在致殘風(fēng)險。當(dāng)Gilenya停藥后，應(yīng)仔細(xì)觀察患者發(fā)生MS惡化的證據(jù)并進(jìn)行恰當(dāng)治療。醫(yī)務(wù)人員應(yīng)建議患者如果在停用Gilenya后發(fā)生了新的或惡化的MS癥狀應(yīng)立即就醫(yī)。

患者在停止Gilenya治療后如果發(fā)生了新的或惡化的MS癥狀應(yīng)立即聯(lián)系經(jīng)治醫(yī)生。這些癥狀是多種多樣的，包括新發(fā)生的或更加重的虛弱、四肢靈活度降低或思維、視力或身體平衡的變化。Gilenya出現(xiàn)以下情況時應(yīng)停止使用：如發(fā)生藥品不良反應(yīng)、計劃懷孕或意外懷孕或者藥物無效。然而，患者在咨詢處方醫(yī)生前不應(yīng)擅自停藥，因為停藥會導(dǎo)致MS癥狀的惡化。

自2010年9月Gilenya批準(zhǔn)以來的8年間，FDA確認(rèn)了35例Gilenya停藥2-24周后發(fā)生嚴(yán)重殘疾的病例，這些病例的磁共振成像（MRI）可觀察到多個新的病灶。大多數(shù)患者是在停藥后最初的12周內(nèi)發(fā)生惡化的。此次分析僅包含了提交給FDA以及醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中的報告，因此可能還有其他FDA不知道的病例報告。這些患者的嚴(yán)重殘疾比典型的MS復(fù)發(fā)更嚴(yán)重，一些已知殘疾基本情況的病例顯示出與患者之前的疾病狀態(tài)無關(guān)。幾名患者在停用Gilenya前能夠獨立行走，之后進(jìn)展為需要輪椅或完全臥床。在停用Gilenya后發(fā)生嚴(yán)重殘疾的患者恢復(fù)情況各有不同，17名患者部分恢復(fù)，8名患者發(fā)生了永久性殘疾或沒有恢復(fù)，6名患者最后恢復(fù)到了Gilenya治療前或治療期間的殘疾水平。相關(guān)詳細(xì)病例信息如下：

FDA確認(rèn)的35例停用芬戈莫德后發(fā)生嚴(yán)重殘疾伴隨多個新發(fā)MRI釓增強(qiáng)性病變的病例來自FDA不良事件報告系統(tǒng)（(FAERS）以及2010年9月至2018年2月期間的醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)。29個病例停用Gilenya后12周內(nèi)報告了嚴(yán)重殘疾的癥狀，6個病例是在停用Gilenya12-24周出現(xiàn)了癥狀。診斷是基于MRI發(fā)現(xiàn)多個超出基線的腦部釓增強(qiáng)性病變，嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)癥狀是基于臨床診斷或根據(jù)擴(kuò)展殘疾狀態(tài)量表（EDSS）對惡化程度進(jìn)行評分。

這些患者停用Gilenya之前的用藥時間為7個月至96個月不等。停用Gilenya最常見的原因為患者計劃懷孕或已經(jīng)懷孕。其他停藥原因包括缺乏療效、淋巴細(xì)胞減少、感染或癌癥。

在停用Gilenya后發(fā)生嚴(yán)重殘疾的患者恢復(fù)情況各有不同，具有不良反應(yīng)結(jié)果記錄的31名患者中，6名患者完全恢復(fù)（回到了Gilenya治療時的EDSS評分水平或“完全恢復(fù)”），17名患者部分恢復(fù)，8名患者發(fā)生了永久性殘疾或沒有恢復(fù)。18名患者有使用Gilenya 或剛停藥以及停藥后發(fā)生殘疾癥狀最嚴(yán)重時的EDSS評分?jǐn)?shù)據(jù)，EDSS評分變化值范圍為1.0-8.5（均值為2.5）,18名患者中的5名在停藥后發(fā)生殘疾癥狀最嚴(yán)重時的EDSS評分≥8.0，這意味著患者一天的大多數(shù)時間基本都只能臥床或坐輪椅。

嚴(yán)重殘疾的治療多種多樣，但是所有35名患者治療初期均使用了糖皮質(zhì)激素，其中6名完全恢復(fù)的患者中，3名僅靜脈給予甲基強(qiáng)的松龍，其他3名接受了血漿置換、鞘內(nèi)注射曲安奈德或者重新使用Gilenya，其他患者也接受了血漿置換、那他珠單抗、Gilenya、環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗、富馬酸二甲酯、格拉替雷、甲氨蝶呤的治療。FDA未確定停止治療的最佳策略或發(fā)生嚴(yán)重殘疾的最佳治療方案。

FDA之前在2015年8月、2013年8月（罕見腦感染）、2012年5月（修訂了心血管監(jiān)測建議）以及2011年12月（死亡報告的安全性評價）也發(fā)布了Gilenya的安全性信息溝通。

Gilenya是批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)性MS的多個藥品中的一個，為0.5mg膠囊，每日一次口服給藥，常見副作用包括咳嗽、頭痛、背痛和腹瀉。除了上述Gilenya停藥后能發(fā)生嚴(yán)重殘疾外，Gilenya能引起其他一些嚴(yán)重的不良反應(yīng)并已在說明書中描述：包括心動過緩或緩慢性心律失常與房室傳導(dǎo)阻滯；感染包括腦感染（進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦?。?；眼部水腫（黃斑水腫），這可導(dǎo)致視覺損害。

（美國FDA網(wǎng)站）

英國限制利多卡因口服制劑用于嬰兒出牙期治療

英國藥品和健康產(chǎn)品管理局（MHRA）12月13日發(fā)布信息，限制含利多卡因口服制劑用于嬰兒出牙期的治療，僅可在藥劑師的監(jiān)督下獲得，以使父母和監(jiān)護(hù)人能夠得到如何應(yīng)對嬰兒出牙期癥狀的指導(dǎo)。非醫(yī)療的方式（如牙齒咬環(huán)或者按摩牙齦）應(yīng)當(dāng)作為緩解嬰兒出牙期癥狀的首要選擇，利多卡因應(yīng)當(dāng)僅在這些措施不能緩解癥狀的情況下使用。

出牙期通常于6個月大時開始。國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所(NICE)推薦第一步應(yīng)使用簡易的自我護(hù)理方法來緩解相應(yīng)的不適，包括用干凈的手指輕柔按摩牙床以及讓兒童咬住一個干凈、涼爽的物品。藥劑師應(yīng)當(dāng)建議父母和監(jiān)護(hù)人僅在非醫(yī)療手段不能提供必要的緩解時，才使用含利多卡因的口服制劑。無糖的對乙酰氨基酚或布洛芬混懸液根據(jù)其適應(yīng)癥和劑量（按照體重和年齡給出）亦被考慮用來緩解出牙期癥狀。

針對如何增進(jìn)兒童出牙期安全使用含利多卡因的藥品，MHRA人用藥品委員會給出了建議。在一項針對此類藥品獲益和風(fēng)險的深度評估中，人用藥品委員會發(fā)現(xiàn)了數(shù)例通過黃卡系統(tǒng)報告的用藥錯誤。雖然大多數(shù)報告不包含相關(guān)不良事件且不被認(rèn)為造成了傷害，但是委員會建議改進(jìn)用藥指導(dǎo)并統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，以確保父母和監(jiān)護(hù)人能夠得到針對此類藥品在嬰兒中安全使用的統(tǒng)一建議。人用藥品委員會認(rèn)為藥劑師最適合向父母和監(jiān)護(hù)人提供有關(guān)如何應(yīng)對出牙期癥狀的建議，包括癥狀較為嚴(yán)重并需要就醫(yī)。

MHRA規(guī)定，新生產(chǎn)的治療嬰兒出牙期癥狀的含利多卡因藥品，其法定銷售方式由普通銷售變更為藥房銷售。這個變化意味著此類利多卡因只能在藥房銷售，藥房的藥劑師可以給出建議。新的藥品說明書正在更新，包括用法和安全警告項。MHRA建議父母和監(jiān)護(hù)人，如果患兒的情況沒有好轉(zhuǎn)需就醫(yī)，且不要同時使用一種以上含利多卡因的藥品。MHRA已制作了父母和監(jiān)護(hù)人信息頁，以幫助他們理解這些新建議。

被批準(zhǔn)用于成人和其他疾?。ㄈ缈诜儯┑睦嗫ㄒ蚩诜苿┤匀槐３制胀ㄤN售狀態(tài)，但是不可被用于嬰兒出牙期治療，因為它們有不同的使用劑量。適應(yīng)癥中不含出牙期癥狀的利多卡因類口服制劑的說明書和包裝也正在做相應(yīng)更新。更新信息的利多卡因口服制劑將自2019年起在藥房銷售，舊版包裝的產(chǎn)品不會再被繼續(xù)生產(chǎn)。藥劑師應(yīng)當(dāng)給父母和提供最新的指導(dǎo)，包括過渡期間仍然通過普通方式銷售的產(chǎn)品。

給醫(yī)務(wù)人員的建議

l所有適應(yīng)癥含嬰兒出牙期的利多卡因口服制劑，正在由普通銷售更為藥房銷售；更新說明書的新上市藥品將僅可在藥房購得，藥房會提供關(guān)于藥品正確使用方式和嬰兒健康的建議。

l藥劑師應(yīng)僅在非醫(yī)療治療方式（如牙齒咬環(huán)和按摩牙床）不能有效緩解癥狀的情況下使用此類藥品。

l如果使用含利多卡因口服制劑，應(yīng)提醒父母和監(jiān)護(hù)人仔細(xì)閱讀說明書上的建議，尤其是用法用量，若患兒情況無好轉(zhuǎn)應(yīng)就醫(yī)。

l告訴家長和監(jiān)護(hù)人不要使用其他已成人用利多卡因口服制劑或治療其他疾?。ㄈ缈谇粷儯┑乃巵碇委煁雰撼鲅榔谔弁?。

l無糖的對乙酰氨基酚或布洛芬混懸液根據(jù)其適應(yīng)癥和劑量（按照體重和年齡給出）亦被考慮用來緩解出牙期癥狀。

l通過黃卡系統(tǒng)報告利多卡因的任何懷疑的不良反應(yīng)。

（英國MHRA網(wǎng)站）

 以上全部內(nèi)容均摘自國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心網(wǎng)站